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2016年執業藥師《藥物化學》知識考點：抗生素
抗生素(antibiotic)是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發育功能的化學物質。
基本要求一：按結構類型分4類
1、β-內酰胺類
2、四環素類
3、氨基糖苷類
4、大環內酯類
基本要求二：作用機制分4類
1、抑制細菌細胞壁的合成：β-內酰胺類
2、與細胞膜相互作用：多粘菌素
3、干擾蛋白質的合成：大環內酯、氨基糖苷、四環素、氯霉素
4、抑制核酸的轉錄和復制：利福霉素
第一節 β-內酰胺類
基本結構特征：
(1)含四元β-內酰胺環，與另一個含硫雜環環拼合(青霉素類、頭孢菌素類)
(2)2位含有羧基，可成鹽，提高穩定性
書(3)和(7)：兩類均有可與酰基取代形成酰胺的伯氨基。
青霉素類的基本結構是6氨基青霉烷酸(6-APA)，頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)。
酰胺基側鏈的引入，可調節抗菌譜、作用強度和理化性質。
(5)都具有旋光性，
青霉素：2S、5R、6R
頭孢霉素：6R、7R
(6)頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動力學性質
一、青霉素及半合成青霉素類
(一)青霉素鈉
母核上3個手性碳2S,5R,6R
1、化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽
2、性質不穩定：
內酰胺環不穩定
酸、堿、β-內酰胺酶導致破壞
(1)不耐酸 不能口服
(2)堿性分解及酶解
(3)半衰期短
解決辦法有三種：
①排泄快，與丙磺舒合用
②羧基酯化，緩慢釋放
③與胺成鹽延長時間
(4)過敏反應
生產過程中引入雜質青霉噻唑等高聚物是過敏原
過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基
交叉過敏，皮試后使用!
青霉素的缺點：
①不耐酸，不能口服
②不耐酶，引起耐藥性
②抗菌譜窄
3、發展半合成青霉素(詞干西林)：
(1)耐酸青霉素
6位側鏈具有吸電子基團
(2)耐酶青霉素
側鏈引入體積大的基團，阻止酶的進攻
(3)廣譜青霉素
側鏈引入極性大的基團，如氨基
半合成青霉素
(二)氨芐西林
化學名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物
4個手性碳，臨床用右旋體
(1)性質同青霉素，可發生各種分解
(2)含游離氨基，極易生成聚合物(共性)
(3)具α-氨基酸性質，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發生雙縮脲反應
第一個廣譜青霉素
(三)阿莫西林
化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
1、結構類似氨芐西林，苯環4羥基
2、同氨芐西林，四個手性碳，R右旋體
3、性質同氨芐西林，可發生分解和聚合，聚合速度快
4、同氨芐西林，會發生分子內成環反應，生成2，5-吡嗪二酮
(四)哌拉西林
1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物
2、在氨基上引入極性大基團，改變抗菌譜，可抗假單孢菌
(五)替莫西林
6位有甲氧基，對β-內酰胺酶空間位阻，具耐酶活性
二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類
比青霉素類穩定、酸穩定、可口服、毒性小
1、頭孢噻吩鈉
第一個半合成頭孢類
頭孢菌素的代謝：3位去乙酰基，脫水，內酯環
3位甲基、鹵素、雜環可改善藥代動力學
2、頭孢美唑
3位是 硫代四唑環
7α位有 甲氧基，耐酶性強
7位側鏈端頭含 氰基
3、頭孢羥氨芐
化學名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物
堿性下迅速被破壞
3-甲基穩定性好、可口服
4、頭孢克洛
化學名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物
3位取代基為氯、(甲基、乙烯)，提高穩定性提高，改善藥代動力學性質等
5、頭孢哌酮鈉
化學名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。
3位甲基上引入硫雜環，提高活性、顯示良好藥代動力學性質
6、頭孢噻肟鈉
化學名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉
(1)7位側鏈α-位順式甲氧基肟，對酶穩定
順式體>反式體40倍，但光照可轉化
(2)7位側鏈β位是2-氨基噻唑，可增加對青霉素結合蛋白的親和力( 第三代頭孢側鏈共同)
7、頭孢克肟
8、頭孢曲松
三、β-內酰胺酶抑制劑
經典的β-內酰胺類抗生素
非經典的β-內酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環β-內酰胺類
針對β-內酰胺類抗生素的耐藥機制，解決耐藥性
按結構分兩類：
1、氧青霉烷類
克拉維酸鉀
結構：氫化異噁唑、乙烯基醚、6位無酰胺側鏈
(1)第一個β-內酰胺酶抑制劑
(2)作用機制特點：自殺性機制的酶抑制劑，不可逆
(3)單獨使用無效，與β-內酰胺類抗生素聯合使用，如與阿莫西林的復方制劑
2、青霉烷砜類
舒巴坦鈉
(1)青霉烷酸，S氧化成砜
(2)作用特點：不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑
(3)口服吸收少，與氨芐西林1：2混合
四、非經典的β-內酰胺類抗生素
1、碳青霉烯類
亞胺培南
特點：單獨使用時，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用
2、單環β-內酰胺類
氨曲南
(1)第一個全合成的單環β-內酰胺抗生素
(2)N上連有強吸電子磺酸基
(3)2位甲基，增加對酶穩定性
(4)副作用小，不發生交叉過敏
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