公衛執業醫師生物化學備考資料

2017公衛執業醫師生物化學備考資料

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　　脂類物質的代謝

　　脂類：生物體內不溶于水而易溶于有機溶劑的一類有機化合物。脂類包括：1、單純脂

　　(酰基甘油酯，蠟);2、復合脂(磷脂，糖脂，硫脂);3、非皂化脂(萜類，甾醇類)。

　　脂類的生理功能：

　　a. 生物膜的骨架成分 磷脂、糖脂

　　b. 能量貯存形式 甘油三酯

　　c. 參與信號識別、免疫 糖脂

　　d. 激素、維生素的前體 固醇類激素，維生素D、A、K、E

　　e. 生物體表保溫防護

　　脂肪貯存量大，熱值高，脂肪的熱值：1g脂肪產生的熱量，是等量蛋白質或糖的2-3倍。

　　一、脂肪的分解代謝

　　1、 甘油三酯的水解

　　甘油三酯的水解由脂肪酶催化。組織中有三種脂肪酶，逐步將甘油三酯水解成甘油二酯、

　　甘油單酯、甘油和脂肪酸。這三種酶是：脂肪酶(激素敏感性甘油三酯脂肪酶，是限速酶)

　　甘油二酯脂肪酶，甘油單酯脂肪酶。

　　腎上腺素、胰高血糖素、腎上腺皮質激素都可以激活腺苷酸環化酶，使cAMP濃度升

　　高，促使依賴cAMP的蛋白激酶活化，后者使無活性的脂肪酶磷酸化，轉變成有活性的脂肪酶，加速脂解作用。胰島素、前列腺素E1作用相反，可抗脂解。油料種子萌發早期，脂肪酶活性急劇增高，脂肪迅速水解。

　　2、 甘油的代謝

　　在脂肪細胞中，沒有甘油激酶，無法利用脂解產生的甘油。甘油進入血液，轉運至肝臟

　　后才能被甘油激酶磷酸化為3-磷酸甘油，再經磷酸甘油脫氫酶氧化成磷酸二羥丙酮，進入糖酵解途徑或糖異生途徑。

　　3、 脂肪酸的氧化

　　1) 飽和偶數碳脂肪酸的β氧化

　　(1) β氧化學說：早在1904年，Franz 和Knoop就提出了脂肪酸β氧化學說。用苯基標記含奇數碳原子的脂肪酸，飼喂動物，尿中是苯甲酸衍生物馬尿酸。用苯基標記含隅數碳原子的脂肪酸，飼喂動物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸。

　　結論：脂肪酸的氧化是從羧基端β-碳原子開始，每次分解出一個二碳片斷。

　　產生的終產物苯甲酸、苯乙酸對動物有毒害，在肝臟中分別與Gly反應，生成馬尿酸和

　　苯乙尿酸，排出體外。

　　β-氧化發生在肝及其它細胞的線粒體內。

　　2) 脂肪酸的β氧化過程

　　脂肪酸進入細胞后，首先被活化成酯酰CoA，然后再入線粒體內氧化。

　　(1)、 脂肪酸的活化(細胞質)

　　RCOO- + ATP + CoA-SH → RCO-S-CoA + AMP + Ppi

　　生成一個高能硫脂鍵，需消耗兩個高能磷酸鍵，反應平衡常數為1，由于PPi水解，反

　　應不可逆。

　　細胞中有兩種活化脂肪酸的酶：

　　內質網脂酰CoA合成酶，活化12C以上的長鏈脂肪酸

　　線粒體脂酰CoA合成酶，活化4~10C的中、短鏈脂肪酸

　　(2)、 脂肪酸向線粒體的轉運

　　中、短鏈脂肪酸(4-10C)可直接進入線粒體，并在線粒體內活化生成脂酰CoA。長鏈

　　脂肪酸先在胞質中生成脂酰CoA，經肉堿轉運至線粒體內。肉(毒)堿：L-β羥基-r-三甲基銨基丁酸。脂酰CoA以脂酰肉堿形式轉運到線粒體內。

　　線粒體內膜外側(胞質側)：肉堿脂酰轉移酶Ⅰ催化，脂酰CoA將脂酰基轉移給肉堿的

　　β羥基，生成脂酰肉堿。

　　線粒體內膜：線粒體內膜的移位酶將脂酰肉堿移入線粒體內，并將肉堿移出線粒體。

　　線粒體內(膜內側)：肉堿脂酰轉移酶Ⅱ催化，使脂酰基又轉移給CoA，生成脂酰CoA

　　和游離的肉堿。

　　(3)、脂酰CoA進入線粒體后，在基質中進行β氧化作用，包括4個循環的步驟。

　　a.脂酰CoA脫氫生成β-反式烯脂酰CoA。線粒體基質中，已發現三種脂酰CoA脫氫酶，

　　均以FAD為輔基，分別催化鏈長為C4-C6，C6-C14，C6-C18的脂酰CoA脫氫。

　　b. (△2反式)烯脂酰CoA水化生成L-β-羥脂酰CoA，β-烯脂酰CoA水化酶催化。

　　c. L-β-羥脂酰CoA脫氫生成β-酮脂酰CoA，L-β羥脂酸CoA脫氫酶催化。

　　d.β-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA和(n-2)脂酰CoA，酮脂酰硫解酶催化。

　　脂肪酸β-氧化作用小結：

　　(1) 脂肪酸β-氧化時僅需活化一次，其代價是消耗1個ATP的兩個高能鍵

　　(2) 長鏈脂肪酸由線粒體外的脂酰CoA合成酶活化，經肉堿運到線粒體內;中、短

　　鏈脂肪酸直接進入線粒體，由線粒體內的脂酰CoA合成酶活化。

　　(3) β-氧化包括脫氫、水化、脫氫、硫解4個重復步驟

　　(4) β-氧化的產物是乙酰CoA，可以進入TCA

　　脂肪酸β-氧化產生的能量

　　以硬脂酸為例，18碳飽和脂肪酸

　　胞質中： a.活化：消耗2ATP，生成硬脂酰CoA

　　線粒體內：

　　b.脂酰CoA脫氫：FADH2 ，產生2ATP

　　c.β-羥脂酰CoA脫氫：NADH，產生3ATP

　　d.β-酮脂酰CoA硫解：乙酰CoA → TCA，12ATP

　　(n-2)脂酰CoA → 第二輪β氧化

　　活化消耗： -2ATP

　　β氧化產生： 8×(2+3)ATP = 40

　　9個乙酰CoA： 9×12 ATP = 108

　　凈生成： 146ATP

　　飽和脂酸完全氧化凈生成ATP的數量：(8.5n-7)ATP (n 為偶數)

　　硬脂酸燃燒熱值：–2651 kcal; β-氧化釋放：146ATP×(-7.3Kcal)=-1065.8Kcal

　　轉換熱效率=40.2%

　　β-氧化的調節

　　a.脂酰基進入線粒體的速度是限速步驟，長鏈脂酸生物合成的第一個前體丙二酸單酰CoA的濃度增加，可抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ，限制脂肪氧化。

　　b.[NADH]/[NAD+]比率高時，β—羥脂酰CoA脫氫酶便受抑制。

　　c.乙酰CoA濃度高時;可抑制硫解酶，抑制氧化(脂酰CoA有兩條去路： ①氧化。②合成甘油三酯)

　　(4) 不飽和脂酸的β氧化

　　1)單不飽和脂肪酸的氧化：油酸的β氧化，△3順—△2反烯脂酰CoA異構酶(改變雙鍵位置和順反構型)，生成(146-2)ATP ，少一次脫氫。

　　2) 多不飽和脂酸的氧化：亞油酸的β氧化，△3順—△2反烯脂酰CoA異構酶(改變

　　雙鍵位置和順反構型)，β-羥脂酰CoA差向酶(改變β-羥基構型：D→L型)，生成(146—2—2)ATP

　　(5) 奇數碳脂肪酸的β氧化

　　奇數碳脂肪酸經反復的β氧化，最后可得到丙酰CoA，丙酰CoA有兩條代謝途徑：

　　1) 丙酰CoA轉化成琥珀酰CoA，進入TCA。動物體內存在這條途徑，因此，在動物

　　肝臟中奇數碳脂肪酸最終能夠異生為糖。反芻動物瘤胃中，糖異生作用十分旺盛，碳水化合物經細菌發酵可產生大量丙酸，進入宿主細胞，在硫激酶作用下產丙酰CoA，轉化成琥珀酰CoA，參加糖異生作用。

　　2) 丙酰CoA轉化成乙酰CoA，進入TCA。這條途徑在植物、微生物中較普遍。有些

　　植物、酵母和海洋生物，體內含有奇數碳脂肪酸，經β氧化后，最后產生丙酰CoA。

　　(6) 脂酸的其它氧化途徑

　　1) α—氧化(不需活化，直接氧化游離脂酸)，植物種子、葉子、動物的腦、肝細胞，

　　每次氧化從脂酸羧基端失去一個C原子。

　　RCH2COOH→RCOOH+CO2

　　α—氧化對于降解支鏈脂肪酸、奇數碳脂肪酸、過分長鏈脂肪酸(如腦中C22、C24)

　　有重要作用

　　2) ω—氧化(ω端的甲基羥基化，氧化成醛，再氧化成酸)，動物體內多數是12C以

　　上的羧酸，它們進行β氧化，但少數的12C以下的脂酸可通過ω—氧化途徑，產生二羧酸，如11C脂酸可產生11C、9C、和7C的二羧酸(在生物體內并不重要)。ω—氧化涉及末端甲基的羥基化，生成一級醇，并繼而氧化成醛，再轉化成羧酸。ω—氧化在脂肪烴的生物降解中有重要作用。泄漏的石油，可被細菌ω氧化，把烴轉變成脂肪酸，然后經β氧化降解。

　　4、 酮體的代謝

　　脂肪酸β-氧化產生的乙酰CoA，在肌肉和肝外組織中直接進入TCA，然而在肝、腎臟

　　細胞中還有另外一條去路：生成乙酰乙酸、D-β-羥丁酸、丙酮，這三種物質統稱酮體。酮體在肝中生成后，再運到肝外組織中利用。

　　1) 酮體的生成

　　酮體的合成發生在肝、腎細胞的線粒體內。

　　形成酮體的目的是將肝中大量的乙酰CoA轉移出去，乙酰乙酸占30%，β—羥丁酸

　　70%，少量丙酮。(丙酮主要由肺呼出體外)，肝臟線粒體中的乙酰CoA走哪一條途徑，主要取決于草酰乙酸的可利用性。饑餓狀態下，草酰乙酸離開TCA，用于異生合成Glc。當草酰乙酸濃度很低時，只有少量乙酰CoA進入TCA，大多數乙酰CoA用于合成酮體。當乙酰CoA不能再進入TCA時，肝臟合成酮體送至肝外組織利用，肝臟仍可繼續氧化脂肪酸。

　　肝中酮體生成的酶類很活潑，但沒有能利用酮體的酶類。因此，肝臟線粒體合成的酮體，

　　迅速透過線粒體并進入血液循環，送至全身。

　　2) 酮體的利用

　　肝外許多組織具有活性很強的利用酮體的酶。

　　(1)、 乙酰乙酸被琥珀酰CoA轉硫酶(β-酮脂酰CoA轉移酶)活化成乙酰乙酰CoA

　　心、腎、腦、骨骼肌等的線粒體中有較高的酶活性，可活化乙酰乙酸。

　　乙酰乙酸+琥珀酰CoA→乙酰乙酰CoA+琥珀酸

　　然后，乙酰乙酰CoA被β氧化酶系中的硫解酶硫解，生成2分子乙酰CoA，進入TCA。

　　(2)、 β—羥基丁酸由β—羥基丁酸脫氫酶催化，生成乙酰乙酸，然后進入上述途徑。

　　(3)、 丙酮可在一系列酶作用下轉變成丙酮酸或乳酸，進入TCA或異生成糖。肝臟氧

　　化脂肪時可產生酮體，但不能利用它(缺少β—酮脂酰CoA轉移酶)，而肝外組織在脂肪氧化時不產生酮體，但能利用肝中輸出的酮體。在正常情況下，腦組織基本上利用Glc供能，而在嚴重饑餓狀態，75%的能量由血中酮體供應。

　　3) 酮體生成的生理意義：酮體是肝內正常的中間代謝產物，是肝輸出能量的一種

　　形式。酮體溶于水，分子小，能通過血腦屏障及肌肉毛細管壁，是心、腦組織的重要能源。腦組織不能氧化脂酸，卻能利用酮體。長期饑餓，糖供應不足時，酮體可以代替Glc，成為腦組織及肌肉的主要能源。

　　正常情況下，血中酮體0.03~0.5 mmal/2。在饑餓、高脂低糖膳食時，酮體的生成增加，

　　當酮體生成超過肝外組織的利用能力時，引起血中酮體升高，導致酮癥酸(乙酰乙酸、β—羥丁酸)中毒，引起酮尿。

　　4) 酮體生成的調節。

　　(1)飽食：胰島素增加，脂解作用抑制，脂肪動員減少，進入肝中脂酸減少，酮體生

　　成減少。饑餓：胰高血糖素增加，脂肪動員量加強，血中游離脂酸濃度升高，利于β氧化及酮體的生成。

　　(2)肝細胞糖原含量及代謝的影響：進入肝細胞的游離脂酸，有兩條去路：一條是在

　　胞液中酯化，合成甘油三酯及磷脂;一是條進入線粒體進行β氧化，生成乙酰CoA及酮體。

　　肝細胞糖原含量豐富時，脂酸合成甘油三酯及磷脂。肝細胞糖供給不足時，脂酸主要進入線粒體，進入β—氧化，酮體生成增多。

　　(3)丙二酸單酰CoA抑制脂酰CoA進入線粒體

　　乙酰CoA及檸檬酸能激活乙酰CoA羧化酶，促進丙二酰CoA的合成，后者能競爭性

　　抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ，從而阻止脂酰CoA進入線粒體內進行β氧化。

　　二、 脂肪酸及甘油三脂的合成代謝

　　所有的生物都可用糖合成脂肪酸，有兩種合成方式。

　　A. 從頭合成(乙酰CoA)——在胞液中(16碳以下)

　　B. 延長途徑——在線粒體或微粒體中

　　高等動物的脂類合成在肝臟、脂肪細胞、乳腺中占優勢。

　　(一) 飽和脂肪酸的從頭合成

　　合成部位：細胞質中; 合成的原料：乙酰CoA(主要來自Glc酵解)、 NADPH (磷酸戊糖途徑)、 ATP 、 HCO3—

　　1、 乙酰CoA的轉運

　　細胞內的乙酰CoA幾乎全部在線粒體中產生，而合成脂肪酸的酶系在胞質中，乙酰CoA

　　必須轉運出來。轉運方式：檸檬酸-丙酮酸循環

　　2、 丙二酸單酰CoA的生成(限速步驟)

　　脂肪合成時，乙酰CoA是脂肪酸的起始物質(引物)，其余鏈的延長都以丙二酸單酰

　　CoA的形式參與合成。

　　所用的碳來自HCO3—(比CO2活潑)，形成的羧基是丙二酸單酰CoA的遠端羧基

　　乙酰CoA羧化酶：(輔酶是生物素)為別構酶，是脂肪酸合成的限速酶，檸檬酸可激活

　　此酶，脂肪酸可抑制此酶。

　　3、 脂酰基載體蛋白(ACP)

　　脂肪酸合成酶系有7種蛋白質，其中6種是酶，1種是脂酰基載體蛋白(ACP)，它們

　　組成了脂肪酸合成酶復合體。ACP上的Ser羥基與4-磷酸泛酰巰基乙胺上的磷酸基團相連，4-磷酸泛酰巰基乙胺是ACP和CoA的共同活性基團。

　　磷酸泛酰巰基乙胺是CoA和ACP的活性基團。

　　脂肪酸合成過程中的中間產物，以共價鍵與ACP輔基上的-SH基相連，ACP輔基就象

　　一個搖臂，攜帶脂肪酸合成的中間物由一個酶轉到另一個酶的活性位置上。

　　4、 脂肪酸的生物合成步驟

　　脂肪酸生物合成的程序

　　第一階段：縮合

　　第二階段：還原

　　第三階段：釋放

　　(1)、 原初反應：乙酰基連到β-酮脂酰ACP合成酶上

　　(2)、 丙二酸酰基轉移反應：生成丙二酸單酰-S-ACP

　　此時一個丙二酸單酰基與ACP相連,另一個脂酰基(乙酰基)與β-酮脂酰-ACP合成酶相

　　連。

　　(3)、 縮合反應：生成β-酮脂酰-S-ACP

　　同位素實驗證明，釋放的CO2來自形成丙二酸單酰CoA時所羧化的HCO3— ，羧化上的C原子并未摻入脂肪酸，HCO3— 在脂酸合成中只起催化作用。

　　(4)、 第一次還原反應：生成β-羥脂酰-S-ACP

　　注意：形成的是D型β羥丁酰-S-ACP，而脂肪分解氧化時形成的是L型。

　　(5)、 脫水反應：形成β-烯脂酰-S-ACP

　　(6)、 第二次還原反應：形成(n+2)脂酰-S-ACP

　　第一次循環，產生丁酰-S-ACP。

　　第二次循環，丁酰-S-ACP的丁酰基由ACP轉移至β-酮脂酰-ACP合成酶上，再接受第

　　二個丙二酸單酰基，進行第二次縮合。奇數碳原子的飽和脂肪酸也由相此途徑合成，只是起始物為丙二酸單酰-S-ACP，而不是乙酰-S-ACP，逐加的二碳單位也來自丙二酸單酰-S-ACP。

　　多數生物的脂肪酸合成步驟僅限于形成軟脂酸(16C)。經過7次循環后，合成的軟脂酰-S-ACP經硫脂酶催化生成游離的軟脂酸，或由ACP轉到CoA上生成軟脂酰CoA，或直接形成磷脂酸。對鏈長有專一性的酶是β-酮脂酰ACP合成酶，它不能接受16C酰基。由乙酰-S-CoA合成軟脂酸的總反應：

　　8乙酰CoA + 14NADPH + 14H+ + 7ATP + H2O → 軟脂酸 + 8CoASH + 14NADP+ +

　　7ADP + 7Pi

　　5、 各類細胞中脂肪酸合成酶系

　　(1)、 細菌、植物 (多酶復合體)： 6種酶 + ACP

　　(2)、 酵母(α6β6)：電鏡下直徑為25nm，α：β-酮脂酰合成酶、β-酮脂酰還原酶

　　β：脂酰轉移酶、丙二酸單酰轉移酶、β-羥脂酰脫水酶、β-烯脂酰還原酶

　　(3)、 哺乳動物(α2 ，多酶融合體)

　　結構域I：底物進入酶系進行縮合的單元，乙酰轉移酶活性、丙二酸單酰轉移酶、縮合

　　酶

　　結構域II：還原反應物的單元，ACP、β-酮脂酰還原酶、β-羥脂酰脫水酶、β-烯脂酰

　　還原酶

　　結構域III：釋放軟脂酸的單元，硫脂酶。

　　多酶融合體：許多真核生物的多酶體系是多功能蛋白，不同的酶以共價鍵連在一起，稱

　　為單一的肽連，稱為多酶融合體。生物進化中，外顯子跳動產生的結果。有利于酶的協同作用，提高催化效率。多酶融合體對酶工程的啟示：E1~~~~~E2~~~~~~E3

　　6、 脂肪酸合成的化學計量(從乙酰CoA開始)

　　以合成軟脂酸為例：(8個乙酰CoA)

　　14NADPH，7ATP

　　14*3+7=49ATP

　　7、 乙酰CoA和NADPH的來源

　　⑴乙酰CoA

　　A.肉堿乙酰基轉移酶 P154

　　B.檸檬酸-丙酮酸、穿梭

　　⑵NADPH

　　60%來自磷酸戊糖支路

　　40%來自檸檬酸-丙酮酸穿梭

　　8、 脂肪酸合成的調節

　　兩種方式

　　(1)、 酶濃度調節(酶量的調節或適應性控制)

　　關鍵酶：

　　乙酰CoA羧化酶(產生丙二酸單酰CoA)

　　脂肪酸合成酶系

　　蘋果酸酶(產生還原當量)

　　饑餓時，這幾種酶濃度降低3-5倍，進食后，酶濃度升高。

　　喂食高糖低脂膳食，這幾種酶濃度升高，脂肪合成加快。

　　(2)、 酶活性的調節

　　乙酰CoA羧化酶是限速酶。

　　別構調節：檸檬酸激活、軟脂酰CoA抑制。

　　共價調節：磷酸化會失活、脫磷酸化會復活

　　胰高血糖素可使此酶磷酸化失活，胰島素可使此酶脫磷酸化而恢復活性。

　　9、 脂肪酸氧化與合成途徑的比較

　　P203 表7-1(《生物化學》李慶章、吳永堯主編) 軟脂酸分解與合成代謝的區別。

　　合成 氧化

　　細胞中部位 細胞質 線粒體

　　酰基載體 ACP CoA

　　二碳片段 丙二酸單酰CoA 乙酰CoA

　　電子供體(受體) NADPH FAD、NAD

　　能量變化 消耗7個ATP及14個NADPH 相當于106個ATP

　　9、三脂酰甘油的合成

　　合成原料： L-α-磷酸甘油(3-磷酸甘油) 、脂酰CoA

　　L-α-磷酸甘油的來源：⑴磷酸二羥丙酮(糖酵解產物)還原生成L-α-磷酸甘油

　　10、脂代謝與糖代謝的關系

　　(1) 甘油→磷酸二羥丙酮→糖異生

　　(2) 植物及微生物：脂肪酸→乙酰CoA→琥珀酸→糖異生

　　(3) 動物： 奇數碳脂肪酸→丙酰CoA→琥珀酰CoA→糖異生

　　(4) 糖→磷酸二羥丙酮→甘油→甘油脂

　　(5) 糖→乙酰CoA→脂肪酸

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